Bifosfonati in Odontoiatria

Bifosfonati in Odontoiatria

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La terapia farmacologica con bifosfonati e il verificarsi di una rara ma severa complicanza di interesse odontoiatrico, l’osteonecrosi delle ossa mascellari, rappresentano un argomento di grande attualità verso il quale l’attenzione degli specialisti si sta rivolgendo con crescente interesse. La sensibilizzazione dell’odontoiatra nei confronti di questa patologia, accompagnata da un certo grado di allarmismo, è giustificata dal crescente numero di segnalazioni che dal 2003 ad oggi hanno permesso di osservare e studiare, nei limiti delle attuali conoscenze, il quadro clinico ed anatomo-patologico, la sede di presentazione, i fattori di rischio che concorrono all’insorgenza della patologia, le possibili evoluzioni e conseguenze delle lesioni osteonecrotiche. Più incerti restano i dati epidemiologici che non consentono, allo stato attuale, di definire l’esatta prevalenza ed incidenza del fenomeno, l’ipotesi patogenetica e il rapporto causale relativo all’utilizzo dei bifosfonati. Altrettante incertezze dominano lo scenario delle possibilità terapeutiche che appare tutt’oggi inadeguato a fronteggiare le necessità dei pazienti affetti da osteonecrosi delle ossa mascellari. Finora, infatti, non esiste alcuna terapia che conduca alla risoluzione delle lesioni, tant’è che neppure la sospensione dei farmaci ha, in alcun caso, sortito effetti migliorativi. Alla luce di queste considerazioni, lo scopo che l’odontoiatra deve perseguire è quello di armarsi di tutti i mezzi possibili, necessari, per lo meno, alla riduzione della sintomatologia, spesso dolorosa, e del rischio di contaminazione batterica o di altri microrganismi che aggravino il quadro clinico e compromettano lo stato di salute generale del paziente. Questo articolo si pone l’obiettivo di illustrare, in modo riassuntivo e schematico, le attuali conoscenze in materia di bifosfonati.

 

Definizione I Bifosfonati sono sostanze di natura non ormonale, attive nell’omeostasi minerale ossea. Analoghi strutturali del pirofosfato inorganico ma resistenti all’idrolisi enzimatica, i bifosfonati sono molecole in grado, attraverso un saldo legame con i cristalli di idrossiapatite, di modulare il turnover scheletrico e, in particolare, di inibire selettivamente il riassorbimento osseo osteoclasto-mediato.

tabella
tabella2
tabella3
Affinità di legame e Potenza biologica
La potenza antiriassorbitiva dei bifosfonati dipende da due parametri: l’affinità di legame alla matrice ossea e la capacità di inibire l’attività osteoclastica. L’affinità di legame dei vari bifosfonati alla matrice ossea dipende dal gruppo molecolare presente nella catena R1 ed è incrementata dalla presenza di un gruppo -OH o -NH2 in questa posizione. Le differenti affinità dei bifosfonati condizionano la quantità di farmaco che si accumula, la persistenza nella matrice ossea e la durata d’azione.

In ordine crescente di affinità abbiamo:
Clodronato, etidronato,pamidronato, risedronato, ibandronato, alendronato, zolendronato [3]

La potenza dell’inibizione dell’attività osteoclastica, invece, dipende dal gruppo molecolare presente in R2. I bifosfonati che possiedono un gruppo –NH2 in questa posizione (amino-bifosfonati) sono più potenti di quelli che ne sono sprovvisti (non amino-bifosonati) in quanto capaci di bloccare l’attività osteoclastica attraverso l’inibizione della via del mevalonato (vedi paragrafo successivo). La potenza è, inoltre, legata alla conformazione tridimensionale della catena R2, e quindi alla lunghezza della catena, alla introduzione di gruppi metilici, pentilici, imidazolici, anelli benzenici.
In ordine crescente di potenza abbiamo:
Etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato, ibandronato, risedronato, zolendronato [4]

 

Potenza biologica e affinità di legame sono caratteristiche strettamente connesse tra loro in quanto determinano la vera potenza antiriassorbitiva in vivo. I bifosfonati con alta affinità di legame alla superficie mineralizzata vengono maggiormente ritenuti nell’osso ed hanno effetto farmacologico maggiore. La matrice ossea, inoltre, funzionando come una spugna, è in grado di assorbire, rilasciare localmente e riassorbire nuovamente i bifosfonati in misura maggiore quanto più è alta l’affinità. Questo spiegherebbe, dunque, la persistenza degli effetti farmacologici osservati in periodi successivi alla somministrazione dei bifosfonati [2]. Dall’analisi dei due schemi, risulta che lo zolendronato è il farmaco dotato di massima affinità e potenza e che l’ alendronato ha maggiore potenza nell’inibizione del turnover osseo rispetto al risedronato.

Meccanismo d’azione

Grazie alla loro spiccata affinità per l’idrossiapatite, i bifosfonati legati saldamente ai cristalli ossei vengono rilasciati nello spazio extracellulare durante la fase di riassorbimento osseo ed inglobati per endocitosi all’interno degli osteoclasti. All’interno di queste cellule, i non Amino-bifosfonati (Bifosfonati che non possiedono gruppi aminici terminali nella catena laterale legata all’atomo di C in posizione 1, etidronato e clodronato) vengono metabolizzati in analoghi non idrolizzabili dell’ATP con conseguente effetto citotossico e morte cellulare mentre gli Amino-bifosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e zolendronato), più potenti perché dotati di gruppi -NH2 nella catena laterale R2, inibendo selettivamente l’enzima farnesil-pirofosfato sintetasi, implicato nella biosintesi degli steroli (ciclo del mevalonato), impediscono la prenilazione di alcune proteine GTP-asi dipendenti, coinvolte nel mantenimento del ciclo cellulare, con conseguente alterazione del citoscheletro e morte cellulare per apoptosi [1].

 

Struttura chimica

Indicazioni

  • Prevenzione delle fratture da fragilità in corso di malattie croniche:
(L’uso di questi farmaci, finalizzato alla riduzione del turnover osseo, non ha, tuttavia, scopo curativo ed è prolungato nel tempo. La riduzione del turnover osseo consente la formazione di un osseo più mineralizzato e denso che si riflette in un incremento della densità minerale ossea. Tuttavia un’ eccessivo rallentamento del rimodellamento osseo risulta, a sua volta, dannoso per due motivi: 1. l’osso, non essendo più capace di riparare il danno da usura, può andare incontro a frattura da fragilità per accumulo di microcrack; 2. un osso troppo mineralizzato è anche più fragile perché poco elastico [5]).
  • Osteoporosi post-menopausale e maschile

 

  • Malattia di Paget
  • Osteogenesi imperfetta
  • Ipercalcemia in corso di neoplasie maligne
  • Metastasi ossee.
  • Complicanze di interesse odontoiatrico Osteonecrosi delle ossa mascellari
    Può colpire soggetti sottoposti a terapia con bifosfonati somministrati per via endovenosa (zolendronato e/o pamidronato) e per via orale (alendronato, risendronato e ibandronato ad uso cronico) [6].
    Il primo caso documentato risale al 2003 [7].

     

    Definizione: complicanza invalidante a carico dell’osso mascellare e mandibolare, legata all’accumulo di bifosfonati in questi tessuti.
    Sede di presentazione:
    • mandibola 65%
  • mascella 26%
  • mandibola + mascella 9% [8].
  • Quadro clinico
    Sintomatologia: Può rimanere silente per settimane o mesi fino all’esposizione di osso nel cavo orale e alla superinfezione batterica o trauma dei tessuti molli circostanti [8,9].

    Segni e sintomi riscontrabili:

    • dolore localizzato
  • edema dei tessuti molli
  • sanguinamento
  • parestesie
  • infezioni a carico dei tessuti molli
  • fistole cutanee.
  • Manifestazioni prodromiche:

    • alterazione mucosa parodontale
  • alterata cicatrizzazione mucosa orale
  • infezioni mucose orali.
  • Reperto radiografico: L’evidenza radiografica, riscontrabile solo negli stadi avanzati della patologia, si presenta come area mal definita di osteorarefazione. Si possono, a volte, in concomitanza, osservare aree radiopache riferibili a sequestri ossei.

    Quadro anatomo-patologico

     

    Reperto macroscopico: tessuto osseo di colore bianco-giallastro, non sanguinante, con possibile fistolizzazione verso la cute, circondato da tessuti mucosi in preda all’infiammazione.
    Reperto istologico: aree confluenti di tessuto necrotico, alternate ad aree di tessuto vitale, senza segni di invasione batterica, con conservazione dei canali vascolari. Presenza di tessuto flogistico, batteri, numerose cellule osteoclastiche (spesso non attive) nelle zone circostanti la lesione.
    Epidemiologia: nonostante il crescente numero di casi segnalati in letteratura, non è ancora possibile stimare con precisione l’incidenza. Tuttavia si è osservato che essa presenta andamento tempo e dose-dipendente [10].
    Tempo medio di insorgenza: compreso tra 22 e 39 mesi dall’inizio della terapia con bifosfonati, con tempi più brevi per zolendronato rispetto a pamidronato [8].
    Perché le ossa mascellari? L’accumulo di bifosfonati a livello delle ossa mascellari sembra essere dovuto, da una parte, alla ricca vascolarizzazione e all’elevato turnover osseo che caratterizza q uesti segmenti ossei sottoposti a continui stess meccanici, e, dall’altra, all’affinità di legame all’idrossiapatite di uno specifico bifosfonato [11].
    Possibili conseguenze: Osteomielite per contaminazione batterica.

    Fattori di rischio:

     

    • Principio attivo: tutti i casi di osteonecrosi della ossa mascellari riportati in letteratura si riferiscono agli amino-bifosfonati

    (Ben nota è la forte associazione (94%) tra comparsa dell’osteonecrosi dei mascellari e la somministrazione di zolendronato eo pamidronato, dipendente dall’elevata potenza d’azione di questi farmaci nella soppressione del turnover osseo e dal particolare effetto antiangiogenetico dello zolendronato [12], sebbene siano documentati casi correlati all’uso di alendronato per via orale (4,2%), alendronato in associazione con zolendronato (0,6%), risedronato per via orale (0,3%), risendronato in associazione con zolendronato (0,3%) e ibandronato per via orale (0,3%).

    • Dose e via di somministrazione [13]

    (La dose effettiva a cui è sottoposto il tessuto osseo è, a sua volta, dipendente dalla via di somministrazione del farmaco. Le vie endovenosa ed intramuscolare assicurano una biodisponibilità del 100%, mentre la via orale è caratterizzata da una bassa biodisponibilità (assorbimento di circa lo 0,5-2% del farmaco assunto). L’impiego dello zolendronato e del pamidronato ad elevato dosaggio nella cura delle metastasi osseee e in somministrazione endovenosa, spiega l’alta associazione di questi due farmaci con l’insorgenza di lesioni osteonecrotiche.

     

    • Durata del trattamento

    (Il rischio di osteonecrosi dei mascellari aumenta nei pazienti sottoposti da più di 12 mesi a terapia e.v. con amino-bifosfonati [14]

    • Patologia di base: nella malattia metastatica dello scheletro l’incidenza dell’osteonecrosi dei mascellari è del 10% versus 0,7-1 casi per 100.000 pazienti/anno affetti da osteoporosi [15]
    • Traumatismi iatrogeni o spontanei dei tessuti orali [16]

    (In letteratura è riportata la forte associazione (60-85% dei casi) tra comparsa di osteonecrosi dei mascellari e pregresse manovre odontoiatriche invasive (estrazione di un elemento dentario, implantologia) o uso di protesi dentarie incongrue, con tempo medio di comparsa compreso tra 3 e 12 mesi. E’ tuttavia possibile che una forma subclinica della malattia si nasconda dietro una patologia dentaria [17])

    • Patologie dentarie (presenti nel 29% dei casi) e parodontali (presenti nell’84% di casi) acute e croniche che possano favorire il passaggio di batteri nella cavità alveolare
    • Condizioni patologiche coesistenti
    (Pazienti con deficit del Sistema Immunitario, diabete, neoplasie o in terapia con farmaci immunosoppressori, chemioterapici o corticosteroidi presenterebbero un alto rischio di sviluppare l’osteonecrosi dei mascellari, che, tuttavia, non è stato ancora quantificato [18])

    Gestione del paziente in trattamento con bisfosfonati

    Pazienti non ancora sottoposti a terapia con Amino-bifosfonati e.v. o in cura da meno di 3 mesi

    Pazienti in corso di terapia con Amino- bifosfonati e.v. da più di 3 mesi in cui non vi sia evidenza di osteonecrosi delle ossa mascellari

    Valutazione generale salute cavo orale

    Mantenimento di un’ adeguato regime di igiene orale

    Esecuzione esame radiografico panoramico

    Controllo frequente dei manufatti protesici per evitare lesioni traumatiche ai tessuti molli

    Esecuzione status radiografico endorale

    Evitare manovre chirurgiche tranne in casi indispensabili, previa terapia antibiotica locale e sistemica

    Eliminazione foci infettivi

    Eseguire terapie non invasive in alternativa a quelle chirurgiche, previa terapia antibiotica locale e sistemica

    Bonifica parodontale

    Bonifica conservativa ed endodontica di e.d. compromessi

    Estrazione di e.d. non recuperabili

    Gestione del paziente affetto da osteonecrosi dei mascellari

     

    Non esistendo ad oggi una vera e propria terapia che possa assicurare la risoluzione della patologia (persino la sospensione della terapia con bifosfonati sembra non sortire effetti migliorativi nei pazienti con osteonecrosi dei mascellari a causa della biodisponibilità a lungo termine e dell’uptake sistemico di questi farmaci [20]), l’obiettivo che il medico, ed in particolare l’odontaiatra, deve perseguire è mirato alla riduzione del dolore e al controllo di infezioni secondarie nella zona necrotica. A questo proposito è raccomandata l’applicazione quotidiana di farmaci antimicrobici (clorexidina 0,12%) o antinfiammatori ad uso topico e la prescrizione di terapia antibiotica sistemica (b-lattamine o macrolidi in caso di allergia alle penicilline e metronidazolo) e antimicotica qualora vi sia il sospetto di un’infezione locale [19]. E’ raccomandata la rimozione conservativa dell’osso necrotico, in caso di necessità, con minimo trauma dei tessuti adiacenti. Tale rimozione è finalizzata alla riduzione dei traumi ai tessuti circostanti la lesione provocati dai bordi taglienti dell’osso necrotico .

    Bibliografia

    [1] Papapoulos SE (2006) Bisphosphonate actions: physical chemistry revisited. Bone 38:613-616.

    [2] Fiore C.E., Pennisi P. (2006) Bifosfonati a confronto: farmacologia. Bifosfonati 2: 13-22.

    [3] Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ et al (2006) Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differencesin interactions with hydroxyapatite. Bone 38:617-627.

    [4] Roelofs A, Thompson K, Gordon S, Rogers MJ (2006) Molecular mechanisms of action of bisphosphonates: current status. Clin Cancer Res 12:6222-62.

    [5] Filipponi P., Cristallini S., Policani G. (2006) Bifosfonati: effetti a lungo termine. Bifosfonati 8: 63-76.

    [6] Ruggiero SL et al. (2004) Osteonecrosis of the jaws associated with of biphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofacial Surg 65: 527-534.

    [7] Marx RE (2003) Pamindronate (Aredia)and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 61: 115-117.

    [8] Woo S, Hellstein JW, Kalmar JR (2006) Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 144:753-761.

    [9] Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB (2006) Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause and effect or a post hoc fallacy? Ann Oncol 17:1197-1204.

    [10] Ambrogini E., Marcocci C. (2006) Profilo di sicurezza dei bifosfonati. Bifosfonati 6: 47-56.

    [11] Cremers SC, Papapoulos SE, Gelderblom H et al (2005) Skeletal retention of bisphosphonate (pamidronate) and its relation to the rate of bone resorption in patients with breast cancer and bone metastases. J Bone Miner Res 20:1543-1547.

    [12] Woo S, Hellstein JW, Kalmar JR (2006) Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 144:753-761

    [13] Berenson JR, Rosen LS, Howell A, Porter L, Coleman RE, Morley W, et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases, Cancer 2001;91:1191-200.

    [14] Durie BG, Katz M, Crowley J, Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005;353(1):99-102.

    [15] Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, Koutsoukou V, Gika D, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Terpos E, Dimopoulos MA.
    Bilezikian JP (2006) Osteonecrosis of the jaw – Do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 355:2278-2281.

    [16] Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005, 23(34):8580-7.

    [17] Dunstan C, Felsenberg D, Seibel MJ (2007) Therapy insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone disease. Nat Clin Pract Oncol 4:42-55.

    [18] Woo SB, et al. Systematic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006, 144:753-761.

    [19][20] Marx RE, et al. Bisphosphonateinduced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005, 63:1567-1575.

    Altri testi consultati

    Katzung B. G., Piccin-Nuova Libraria-2006 Farmacologia generale e clinica.

    Aggiornamento in tema di Bifosfonati, Organo ufficiale del GIBIS Gruppo Italiano Per Lo Studio Dei Bifosfonati, Yearbook 2006, casa editrice Springer.

    Bertoldo F.,Dalle Carbonare L., Pancheri S., Lo Cascio V., Nocini P.F. L’osteonecrosi della mandibola associata alla terapia con bofosfonati, Selezione Abstract, Vol. VIII n^ 2, maggio 2007.

    Per informazioni:
    zerodonto@gmail.com

    Dott.ssa Natascia Raciti
    natasciaraciti@gmail.com

 

17 Commenti

moretti

about 7 anni ago

articolo pratico ed esaustivo.complimenti al blog. dovrebbero essercene per ogni branca della medicina.

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Anonymous

about 7 anni ago

come collega ho da dirvi che è un sito fantastico.è la terza volta che vi entro e vedo cose sempre nuove e molto belle.ho letto in un commento che è nato tutto per opera di un membro del gruppo. complimenti a lui e a tutto il gruppo zerodonto

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Anonymous

about 7 anni ago

neanche a farlo apposta ieri ne hanno parlato su rai 3... impressionante vedere quanto siano devastanti gli effetti dello zometa..

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fiorani

about 7 anni ago

la cosa migliore è mandare tutti i pazienti che prendono bifosfonati in una struttura pubblica. Perchè rischiare?

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Anonymous

about 7 anni ago

volevo chiedere una cosa se possibile. A Mia madre a causa di una lieve osteoporosi le è stato prescritto l'alendronato una volta a settimana.Anche io ho visto la trasmissione sullo zometa ma non parlava degli altri bifosfonati. Volevo chiedere se ci sono rischi con questo farmaco e se mi conviene non farglielo fare. grazie

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Anonymous

about 7 anni ago

dipende da quanto vuoi bene a tua mamma..

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Anonymous

about 7 anni ago

è l articolo piu pratico e completo che ho trovato. i miei complimenti. raramente si vedono colleghi pronti ad investire il loro tempo per divulgare informazioni. complimenti

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Anonymous

about 7 anni ago

mi chiedo come si possa ancora prescrivere bifosfonati per l osteoporosi. c'è una disinformazione pazzesca tra gli ortopedici.non sono a volte neanche a conoscenza degli effetti collaterali di questi farmaci che loro prescrivono.

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MISTER G

about 7 anni ago

COMPLIMENTI PER LA PUNTUALITA E L'ESTREMA CHIAREZZA ESPOSITIVA. MOLTO BENE,USERO'LE INDICAZIONI DATE SU UN MIO PAZIENTE AFFETTO DA ON MANDIBOLARE. TEMPO FA GLI EFFETTUAI 2 AVULSIONI,DI ELEMENTI MOBILI A DISTANZA DI POCHI MESI DALLA TERAPIA CON BF, CHE IL PZ STESSO AVEVA OMESSO DI COMUNICARMI ALL'ANAMNESI, IN QUEI SITI è GUARITO TUTTO E BENE, MA LA NECROSI è COMPARSA CONTROLATERALMENTE. COME SI PUO' SPIEGARE IN CONSIDERAZIONE CHE SUCCESSIVAMENTE HO OMESSO ALTRE AVULSIONI DI DENTI MOBILI, CHE SONO CADUTI "SPONTE", E LI PROPRIO è COMPARSA NECROSI? ESTRARRE O NON ESTRARRE? QUESTO E' IL DILEMMA! ANCORA COMPLIMENTI!!

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Anna Mazocchi

about 7 anni ago

Cara collega, volevo solo dirti che questo tuo articolo è diventato un punto di riferimento alla nostra università di Milano.complimenti vivissimi

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A.Ferri

about 7 anni ago

volevo sapere cosa fare se qualcuno mi può consigliare.Ho una paziente che prende alendronato da 1 anno ed ha urgente bisogno di un estrazione e non vuole andare in una struttura pubblica come inizialmente ho consigliato.Se ho potuto capire bene dall'articolo non ci dovrebbero essere rischi.Posso fare l'estrazione comunque? E se si mi chiedevo è meglio usare un anestesia senza adrenalina? grazie

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dottpaolini

about 6 anni ago

Vorrei comunque precisare che esiste un protocollo terapeutico presentato agli amici di brugg a rimini che prevede l'utilizzo terapeutico dell'ozono in grado di determinare guarigioni incredibili di lesioni osteonecrotiche pazzesche . Qundi si e' trovata una terapia praticabile,complessa ma in mani esperte efficacissima nel trattamento di lesioni anche molto estese.

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roberta

about 6 anni ago

SOno una collega volevo complimentarmi per il blog, ho trovato risposte molto esaurienti! Roberta Borrelli

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Anonymous

about 6 anni ago

sono spaventatissima..oggi mi sono recata dal dentista per l'estrazione di un dente e per puro caso ho detto che ormai da molti anni faccio sttimanalmente iniezioni di difosfonal per osteoporosi alta..non ha voluto togliermi il dente ..adesso cosa faccio? ho 61ani e dovevo far degli impianti..a chi mi devo rivolgere?il dentista se ne è lavato le mani e mi ha detto di andare da un ortopedico..ma che c'entra con la bocca? aiutatemi! Anna

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Anonymous

about 4 anni ago

Il semble que vous soyez un expert dans ce domaine, vos remarques sont tres interessantes, merci. - Daniel

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Anonymous

about 3 anni ago

controindicazioni in relazione ad un eventuale trattamento ortodontico? cosa dice la bibliografia?

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Bruno Amaddeo

about 1 anno ago

Mi è capitato un solo caso da trattare, che ho curato con amoxicillina+ ac.clavulanico 3 g al dì e con metronidazolo 2 cpr al di, entrambi per 20 giorni di terapia. Unico inconveniente la quasi impossibilità di reperire il metronidazolo. In più praticavo due vole a settimana una toilette della gengiva con betadine.

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